Stein ve Leventhal’ın 1935 yılında ilk defa tanımladıkları polikistik over sendromu (PKOS) günümüzde çeşitli klinik ve laboratuar bulguları ile ilişkilendirilmekte olup anovulasyona bağlı infertilitenin %75’ini oluşturmaktadır. “European Society of Human Reproduction and Embryology” (ESHRE)’nin 2003 yılında yapılan yıllık toplantısında da konu geniş olarak tartışılmıştır. Genellikle PKOS tanısının, klinik (obezite, kronik anovulasyona bağlı infertilite ve oligo/amenore, hiperandrogenemiye bağlı hirsutizm, akne), laboratuar (yüksek seviyede serum androjenleri ve/veya serum LH, hiperinsülinemi ve/veya insülin direnci ), ultrasonografik bulgular (over korteksinde inci tanesi gibi dizilimli sekonder foliküllerin bulunması ve stromanın artması) ve hiperandrojenemi yapan diğer nedenlerinin (Cushing, konjenital adrenal hiperplazi, over tümörleri ve diğerleri) dışlanması ile koyulabileceği konusunda ortak bir görüş oluşmuştur.

PKOS’nun gelişimine öncülük eden mekanizma tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Yakın zamanda, PKOS’lu kadınların büyük bir kısmında insülin direncinin ve kompansatuar hiperinsülineminin olduğu açıklık kazanmıştır. Yüksek insülin düzeyinin, anovülasyon ve infertilite ile sonuçlanan hiperandrojenemiye sebep olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır. İnsülin direnci, hipertansiyon+düşük yüksek-dansiteli-lipoprotein (HDL)-kolesterol+obezite ile karakterize Sendrom X’ in gelişimi için de merkezi bir rol oynamaktadır. Bu sendroma sahip olan kişiler kardiovasküler hastalık için artmış risk altındadır.

PKOS’lu kadınlarda obezite önemli bir problemdir. Vücut kütle indeksinin (VKİ) 25 kg/m2’nin üzerinde olması olarak tanımlanan obezite, PKOS’ lu kadınların %35-50’ sinde bulunur. Obezitenin ne zaman ve nasıl başladığı ve neden her PKOS’lu kadında obezitenin olmadığı aydınlatılması gereken konulardır. Bu bağlamda, yağ hücrelerinden salınan leptin hormonu ile yapılan çalışmalarda, genellikle PKOS’lu kadınlarda serum leptin seviyesinin yüksek olduğu söylenmektedir. Bunun PKOS’ndan çok obezite ile ilgili olduğu bildirilmiştir. Dolayısı ile bugün için PKOS’lu kadınlarda leptinin rolü halen tartışmalıdır.

Diğer taraftan obezite ve PKOS’nun glikoz toleransı ve insülin duyarlılığı üstüne sinerjistik olumsuz etkisi mevcuttur. Dahası, PKOS’lu obez kadınlar hirsut ve infertil olmaya daha eğilimlidirler. Hirsutizmin prevalansı PKOS’lu ve normal kilolu kadınlarda %56-58, PKOS’lu ve obez kadınlarda %70-73 olarak saptanmıştır. Ultrasonla PKOS tanısı koyulmuş 1741 kadından oluşan geniş bir çalışmada, VKİ 30 kg/m2’ den yüksek kadınlarda infertilite oranı, VKİ’i 30’ un altında olan kadınlara göre yaklaşık %40 daha fazla bulunmuştur. Aynı çalışmada, PKOS’lu obez kadınların sadece %12-22’ sinin düzenli mensesleri varken, normal kilolu olanlarda bu oran %28-32 olarak saptanmıştır.

PKOS’lu obez hastalarda kilo kaybı, büyük oranda obezite-bağımlı hiperinsülineminin iyileşmesine bağlı olarak, ovülatuar fonksiyon ve hiperandrojenemide çarpıcı bir düzelme ile sonuçlanır. Vücut ağırlığının %5 gibi oldukça az bir kaybı bile sıklıkla normal siklusların geri gelmesini sağlamaktadır. Kilo kaybı aynı zamanda gebelik hızında da artış sağlamaktadır. Dahası, obez infertil kadınlarda kilo kaybı, fertilite tedavisinin bütün formları için daha iyi reprodüktif neticelere sebep olmaktadır. Bundan dolayı, obezite ile birlikte olan PKOS olgularında, ovülasyon indüksiyonu için farmakolojik ajanların kullanımına başvurmadan önce, kilo kaybı ciddi olarak teşvik edilmelidir. Egzersizin de insülin duyarlılığının artışında bağımsız olarak etkili olduğu vurgulanmalıdır.

İnsülin direncinin PKOS’nun patofizyolojisinde anahtar rol oynadığının keşfi, “insülin-duyarlılaştırıcı ilaçlar” olarak da adlandırılan insülin-düşürücü ajanlar ile yeni bir tedavi şeklinin gelişmesine neden olmuştur. PKOS’nun tedavisinde, hakkında en geniş araştırma yapılan insülin-düşürücü ajan metformindir. Metformin başlangıçta tip II diabetes mellitus’un tedavisinde kullanılmış olan oral antihiperglisemik bir ajandır. Diabetik hastalardaki glisemik kontrol üzerine olan olumlu etkileri, birincil olarak azalmış hepatik glikojenoliz ve daha az olarak da artmış periferik glükoz alımının sonucudur. Sülfonilüre bileşiklerinden farklı olarak, metformin serum insülin seviyelerinde artışa yol açmaz.

Yapılan çalışmalarda, metformin tedavisinin vücut ağırlığındaki değişikliklerden bağımsız olarak hiperinsülinemiyi ve hiperandrojenemiyi azalttığı bildirilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğunda bu değişiklikler, menstrüel anormalliklerde ve ovülasyonun tekrar başlamasında çarpıcı ve süreklilik arz eden gelişmelere neden olmuştur. Metformine klinik cevabın bazal belirteçleri olarak da yüksek plazma insülini, düşük serum androstenedionu, ve ciddi olmayan menstrüel anormallik saptamışlardır.

Erken gebelik kaybı, PKOS’lu kadınlarda majör bir gebelik komplikasyonudur. PKOS’lu kadınlarda gebeliklerin %50’ye yakın bir oranının ilk trimestre spontan düşükle sonlandığı tahmin edilmektedir. PKOS’da PAI-1 (plazminojen aktivatör inhibitör) düzeylerinin arttığı ve bunun PKOS’da görülen spontan abortuslar için reversibl ve bağımsız bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir. PKOS’lu kadınlarında, PAI-1 geninin promoter bölgesinde homo/heterozigot 4G polimorfizmi olduğu ve bunun herediter hipofibrinolize yol açarak spontan abortusları artırdığı kabul edilmektedir. Aynı zamanda yüksek insülin düzeylerinin de bağımsız olarak in vivo ve in vitro ortamlarda PAI-1 ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir. Dolayısıyla, hem genetik polimorfizm ile hem de hiperinsülinemiye bağlı olarak PKOS’da PAI-1 düzeyleri artmakta bu durum da spontan abortus oranını arttırmaktadır.

Metforminin PKOS’lu kadınlarda yakın zamanda ortaya koyulan faydalı bir etkisi de ilk trimestre spontan düşüklerini azaltmasıdır. PKOS’lu kadınlarda ovülasyon indüksiyonu sırasında ve gebeliğin başında metforminle insülin seviyelerinin düşürülmesinin endometrial fonksiyonu ve implantasyonu arttıracağı belirtilmektedir. Gerçekten de, güncel bir çalışma, metforminle tedavi edilen PKOS’lu kadınlarda ilk trimestre spontan düşük oranında azalma olduğunu göstermektedir (%41.9’a karşılık %8.8). Daha önce düşük yapmış PKOS’lu kadınları içeren alt grup incelendiğinde de, kontrol grubuna kıyasla metformin alanlarda düşük oranları anlamlı olarak az bulunmuştur (%58.3 - %11.1). Metforminin PAI-1 düzeylerini düşürdüğü ve bu yolla etki ettiği sanılmaktadır. Daha önce düşük yapmış PKOS’lu kadınlarda yapılan prospektif bir çalışma da metformin tedavisiyle, açlık plazma insülin ve PAI-1 düzeylerinin anlamlı ve korele olarak düştüğünü ve gebelik sonuçlarının olumlu etkilendiğini, spontan abortus oranlarının azaldığını göstermiştir. Tüm bu verilere karşın bu konuda prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Şu ana kadar PKOS’da görülen spontan abortusları azalttığı gösterilmiş tek ajan metformindir.

1993’lü yıllarda yapılmış hayvan çalışmaları, orak hipoglisemik ajanların teratojenik olabildiğini göstermişse de, metforminin gebelikte güvenle kullanılabileceğine dair kanıtlar giderek artmaktadır. Diabetik olmayan 22 PKOS’lu gebe 1.5-2.25 g/gün metformin alarak prospektif takip edilmiş ve herhangi bir doğum defektine rastlanmamıştır. Daha yeni olarak, PKOS’u olup gebeliğinde metformin almış bir grup annenin 154 bebeği takip edilmiş ve herhangi bir sorunla karşılaşılmadığı bildirilmiştir. B grubu bir ajan olan metforminin gebelikte kullanımı için risk/yarar oranına göre karar vermek şu an için uygun gibi görünmektedir. Başka bir insülin hassaslaştırıcı ajan olan rosaglitazon ise C grubu bir ilaç olup gebelikte kullanımı şu an için sakıncalıdır ve yeterli bilgi yoktur.

PKOS’lu metformin alan gebelerde gestasyonel diabet gelişme riskinin 10 kat azaldığı ileri sürülmektedir. Bu da, gestasyonel diabet riskinin arttığı bilinen PKOS’lu gebelerde, gebelik sırasında metformin kullanımına devam etmenin yararlı olacağını destekleyen ek bir bulgudur. Tüm bunlara karşın, metforminin gebelikte güvenirliliği açısından da henüz mültisentrik çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.


Prof. Dr. Levent M. ŞENTÜRK Kadın Hastalıkları ve Doğum