GEBELİĞİN OLUŞUMU
İnsan oluşumunun başlangıcı fertilizasyondur. Kesin olarak sınırlandırılamamakla birlikte insan oluşumu kabaca üç döneme ayrılabilir:
1.Preembriyonik dönem: Fertilizasyondan sonraki ilk 2haftalık dönem.
2.Embriyonik dönem: Fertilizasyondan sonraki 3. ve 5. haftalar arası dönemdir. İnsan şekli belirmeye , organlar gelişmeye başlar (organogenez).
3.Fetal dönem: 9.hafta ile doğum arasındaki dönemdir.
HÜCRE BÖLÜNMESİ
İnsanda 44 otozom, 2 cinsiyet kromozomu olmak üzere 46 adet (23 çift) kromozom vardır. Hücre çoğalmasında kromozom sayısı korunur.
Mitoz bölünmede bir hücreden 46 kromozomlu iki yeni hücre oluşur. Vücutta germ hücreleri (spermatozoon, oosit) hariç tüm hücrelerde mitoz bölünme görülür (diploid sayıda kromozomlu hücreler oluşur).
Sadece germ hücrelerinde görülen mayoz bölünmede ise haploid sayıda kromozomlu hücreler oluşur Böylece fertilizasyon sırasında 2 haploid gametten (ovum ve spermatozoon) 1 diploid zigot oluşarak, nesilden nesile aktarılan kromozom sayısı korunur.
Mayoz bölünme:
Mayoz bölünme primer spermatosit ve primer oositte başlar. Mayoz sonunda her bir primer spermatositten 4 haploid spermatozoon, her bir primer oositten bir haploid ovum ve 3 polar cisim oluşur.
1. Birinci mayotik bölünme (Mayoz 1):
a.Profaz 1 dönemi: -Leptoten faz
-Zigoten faz
-Pakiten faz
-Diploten faz
-Diakinez faz
b.:-):-):-):-)faz 1 dönemi
c.Anafaz 1 dönemi
d.Telofaz 1 dönemi
Kısa bir ara dönemden sonra ikinci mayoz bölünme başlar.
2.İkinci mayotik bölünme (Mayoz 2):
a.Profaz 2 dönemi
b.:-):-):-):-)faz 2 dönemi
c.Anafaz 2 dönemi
d.Telofaz 2 dönemi
Birinci mayoz bölünmede 23 kromozomlu 2 hücre oluşur, bu bir redüksiyon bölünmesidir. İkinci mayoz bölünmede ise haploid sayıda kromozomlu 4 hücre oluşur.
GERM HÜCRELERİ
Embriyodaki diploid somatik hücrelerin bir kısmı primordial germ hücrelerine dönüşür. Bu hücreler gametlerin prekürsörüdür. Primordial germ hücrelerinin gonadlara migrasyonundan sonra diploid kromozomlu hücreler (testislerde spermatogonia, ovaryumda oogonia) oluşur, bunlar da matür germ hücrelerine (spermatozoa, oosit) dönüşür.
SPERMATOGENEZ
Ana hücre fetal sertoli hücrelerindeki spermatogoniadır. Erkeklerde spermatogenez, mayoz inhibe eden faktör etkisi ile fetal dönemde spermatogonium döneminde kalır, puberteden sonra ise yaşlanmaya kadar devam eder. Spermatogenez testis seminifer tubuluslarında gerçekleşir.
OOGENEZ
Oosit yapımı ve matürasyonu fetal hayatta başlar ve fertilizasyon sırasında tamamlanır.Oogenezi (oogoniumdan primer oosite dönüşümü) rete ovaristen salgılanan mayoz uyarıcı faktör başlatır. İlk matürasyon fetal dönemde, ikinci matürasyon bölünmesi ise fertilizasyon ile tamamlanır.
FOLLİKÜLOGENEZ
Fetal 8.haftada primer oositlerin çevresi tek sıra yassı granüloza hücreleriyle çevrilerek primordial follikül oluşur. İntrauterin 5-6. aylarda iğ biçimindeki granüloza hücreleri kübikleşerek çoğalır ve primer follikül oluşur. Biraz büyümüş ve etrafı zona pellusida ile çevrili primer oositin etrafında tabakalaşmış granüloza hücreleri ve stromadan farklılaşmış teka hücrelerinin bulunması ile preantral follikül (sekonder follikül) adını alır.İntrauterin 7. ayda granüloza hücreleri arasında içi sıvı dolu boşluk oluşmaya başlar ve follikül içindeki oosit gelişir, bu yapı antral follikül (tersiyer follikül) adını alır. Yenidoğanda over dokusunda ovülasyon hariç, follikül gelişiminin tümsafhaları (primordial, primer, preantral, antral folliküller) bulunur.
FERTİLİZASYON
Spermatozoa ile ovumun birleşmesine fertilizasyon denir. Ovulasyondan yaklaşık 12 saat sonra oluşan fertilizasyonun, konsepsiyon (koitus), impregnasyon (spermin ovuma penetrasyonu) ve konjugasyon (dişi ve erkek gametlerin birleşmesi) olmak üzere üç komponenti vardır.Fertilizasyonun 3 safhası vardır:
1. Faz: Korona radiatanın penetrasyonu
2. Faz: Akrozomun çözülmesi ve zona pellusidanın penetrasyonu
3. Faz: Her iki gametin hücre membranlarının füzyonu
İki gametin birleşmesi ile tek bir diploid hücre yani zigot oluşur. Zigotta sitoplazma/nukleus oranı atipik olup, diğer hücrelere benzemez, nukleus oldukça iridir. Zona pellusidayı birden fazla sperm penetre edebildiği halde sadece bir sperm oositin sitoplazmasına ulaşabilmektedir. Sitoplazmanın spermle penetrasyonundan sonra, oosit aktivasyonu olur (kortikal ve zonal reaksiyon). Bu olay oositin bir başka spermatozoon ile penetrasyonunu engeller.
KLİVAJ (SEGMENTASYON)
Zigot artık büyüklüğü değişmeksizin mitotik bölünmelere başlar. Fertilizasyondan hemen sonra başlayan ve hücre büyüklüğü değişmeden oluşan bölünmeler blastokist oluşumuna kadar sürer ve klivaj (segmentasyon) adını alır.
Fertilizasyondan 30(22-44) saat sonra olan ilk hücre bölünmesi sonucu ortaya çıkan embriyonik hücrelere blastomer denir.
Fertilizasyondan yaklaşık 3 gün sonra zona pellusida içinde bulunan 16-32 adet hücre topluluğu morula adını alır. Bu bölünmeler mitozla olduğundan her bir blastomer diploid sayıda kromozoma sahiptir.
Fertilizasyondan yaklaşık 5 gün sonra blastomerler arasında sıvıyla dolu olan blastosel adı verilen kavite oluşumu ile oluşan yapı blastokist adını alır. Zigottan üç kat büyüktür. Blastokistte; plasenta ve diğer ekstraembriyonik membranların oluşacağı trofoblast ile embriyo ve amnionun oluşacağı embriyoblast adlı iki tabaka bulunur.
İMPLANTASYON
Ovulasyondan 72 saat sonra pre-embriyo morula safhasında uterus kavitesine ulaşır. Burada da 72 saat kaldığı süreçte blastokist dönemine geçer.
Fertilizasyondan yaklaşık 7 gün sonra matür blastokist etrafındaki zona pellusida yırtılır ve blastokist endometrial yüzeye embriyonik tarafı ile tutunur. İmplantasyon genellikle uterus arka duvarına olur. 12. günde embriyo tamamen endometrium içine gömülür.
Fertilizasyondan 8 gün sonra endometriuma yakın olan, ektoderm içindeki kaviteyi çevreleyen hücrelerin proliferasyonu ile iki kavite oluşur: Trofoblastlara yakın olan amnion kesesi ve içindeki kavite amniotik kavitedir. Amniotik kaviteyi döşeyen hücrelere epiblast (ektoderm) adı verilir. Blastokist kavitesi içine doğru çıkıntı yapan kese içinde uzanan endoderm hücreleri ise ikinci bir kese olan yolk sakı oluşturur. Yani yolk sak blastoselden gelişir. Yolk sak duvarı içte embriyoblast hücreleri, dışta ise sitotrofoblast hücrelerinden oluşur. Epiblasta komşu yolk sak duvar hücreleri hipoblast (endoderm) adını alır. 14. günde epiblast ve hipoblast birlikte kalınlaşmış bir disk oluşturarak embriyonik disk veya germ disk adını alır. Daha sonra tüm embriyonik ve fetal dokular bu iki tabakalı diskten oluşur.
Embriyoblast embriyonik diski oluştururken, trofoblast sitotrofoblast ve sitotrofoblasta farklılaşır. Sitotrofoblast ekstraembriyonik mezoderm ve koryonu oluşturur.
Dördüncü haftada preembriyoda gastrulasyon başlar ve artık gastrula adını alır. Blastoseli döşeyen sitotrofoblastik hücreler prolifere olarak gevşek bir ağ şeklinde amniotik kavite ve yolk sakı çevrelerler, bu oluşuma orta germ tabakası veya mezoderm denir.
Daha sonra bu hücreler arasındaki boşluklar birleşerek ekstraembriyonik çölom adlı boşluğu oluşturur. Daha sonra bu boşluğu amniotik kavite doldurur. Bu boşluk bağlantı sapı (connecting stalk) hariç preembriyoyu tamamen içine alır. Bağlantı sapı daha sonra umblikal kordonu oluşturacaktır ve koryona bağlı olarak amniotik kavite içinde yer alır. Hipoblasttan bağlantı sapına doğru gelişen ufak divertikül allantois adını alır.
CİNSİYETİN BELİRLENMESİ
Tüm oositler X, spermlerinse yarısı Y kromozomu içerdikleri için yeni canlının cinsiyeti sperm tarafından belirlenir.
Y kromozomundaki H-Y (histocompatibility) antijeni farklılaşmamış gonadın testis yönünde gelişmesine neden olur. Yine Y kromozomunda bulunan Testis belirleyici faktör (TDF= Testis determining factor)r17; ünde rol oynadığı gösterilmiştir.
Testisten salgılanan testosteron ve MIF (Müllerian inhibiting factor) veya antimüllerian hormon Müller kanalında regresyona neden olarak Wolf kanalının gelişimine olanak sağlar. Erkek yönünde gelişim için aktif faktörler gereklidir, yani bir farklılaşma söz konusudur.
Görüldüğü gibi dişi yönünde farklılaşma için aktif bir etki gerekli değildir, yani bir gelişim söz konusudur.
Genetik cinsiyetin araştırılmasında en güvenilir yol karyotiptir. Bunun yanında basit olarak Barr cinsiyeti tayini de kabaca fikir verir. Somatik hücrelerin nükleer membranına yakın olarak bulunan kondanse kromatin, :-):-):-):-) kromatini veya Barr cisimciği adını alır. Bukkal smear veya deri biyopsisi gibi epitelyal dokularda aranır. :-):-):-):-) kromatini en az iki adet X kromozomuna sahip olanlarda bulunur. Barr cisimciği sayısının fazlalığı X kromozom sayısının normalden fazla olduğunu gösterir. Hücrede kromatin varlığı genetik olarak dişiliği, yokluğu ise erkekliği gösterir.
REPRODÜKTİF SİSTEMİN GELİŞİMİ
Reprodüktif sistem gonadlar, genital kanallar ve dış genital organlardan oluşur.Başlangıçta her iki cinsteki oluşumlar aynıyken (indiferansiye dönem), genetik cinsiyet farkının gonadlara ve genital organlara yansıması 6-7. haftalarda gonad düzeyinde başlar.Farklılaşan gonad etkisiyle iç ve dış genital farklılık başlar. 12. haftada dış genital organlar açısından da farklılık oluşmuştur. Genital organların tam olgunluğa erişmesi ise pubertede olur.
OVARYUMUN GELİŞMESİ
-İNDİFERANSİYE DÖNEM: Gonadlar ilk olarak 4-5. haftalarda oluşmaya başlar. Çölomik kavitede beliren genital kabartı (genital ridge) mezodermden oluşur ve primitif gonaddır. 6. haftada gonadı oluşturan bir başka grup hücre olan primordial germ hücreleri (gonositler) de ameboid hareketlerle genital kabartıya göç ederler. Bu arada çölom epiteli kabartının iç tarafına yani mezenşime doğru primer :-):-):-):-) kordonlarını oluşturur. Bu kordonlar primordial germ hücrelerini çevreleyerek granüloza hücrelerine dönüşür, etrafındaki mezenşimal hücreler ise teka hücrelerini yapar. Y kromozomu yoksa primer :-):-):-):-) kordonları rudimenter rete ovari olarak kalır. Over gelişimi Y kromozomu varlığı veye yokluğuna göre gelişir. Y kromozomundaki H-Y antijeni gonadın testis yönünde gelişmesini sağlar.
-DİFERANSİYE DÖNEM: Fetal testiste spermatogenez olmamasına karşın, fetal ovaryumda oogenez vardır. Oogenez 11-12. haftalarda başlar, 20-28. haftalarda en üst düzeye ulaşır.
Over geliştikçe genital kabartı çölomik kaviteye doğru sarkar, aşağı inguinal bölgeye doğru uzanır ve içinde gubernakulum belirir. Overler 8-9. aylarda pelvis boşluğuna iner. Bu inişi kontrol eden iki ligament vardır: Genital kabartı ile bağlantılı lig. ovarii suspensorium ve daha sonra lig. ovarii proprium ve lig. rotundum olacak olan gubernakulumdur.
TUBA UTERİNA, UTERUS ve VAGİNA
-İNDİFERANSİYE DÖNEM: Bu dönemde de genital kanalda dişi erkek farkı yoktur. Genital kanallar birbirine paralel, bilateral, Wolf kanalı (mezonefrik), Müller kanalı (paramezonefrik) isimli çift yapıdadır.
Müller kanalı 5-6. haftalarda genital kabartının lateralinden invaginasyonla beliren tübüler bir çift oluşumdur. Primitif üriner kanallardan ayrı bir oluşumdur. Wolf kanalının lateralinde ve ona paralel seyreder. Aşağıda ürogenital sinüse açılır. Testis yokluğunda (Testosteron ve MIF etkisi yokluğunda), tuba uterina, uterus, serviks ve kısmen vaginayı oluşturur, Wolf kanalı da dejenere olur.
-DİFERANSİYE DÖNEM: Müller kanalı ürogenital sinüs ve hindgut (yolk saktan gelişen primitif barsağın 3 bölümünden biridir) arasındaki septum içinde aşağı doğru gelişir ve böylece genital sistem rektumla üriner sistem arasında yer almış olur. Müller kanalının sefalik ucu tubal ostiumu oluşturacak olan çöloma açılır. İki Müller kanalının aşağı doğru uzanan kaudal parçaları orta hatta birleşir ve aralarındaki septum ortadan kalkarak tek bir boşluk oluşur. Bu birleşim sonucunda uterus ve vaginanın 1/3 üst kısmı meydana gelir. Müller kanallarındaki birleşme 7-8. haftalarda başlar ve 20. haftada tamamlanır. Serviks 10.haftada uterus korpusundan, 20. haftada ise vaginadan ayırdedilebilir. Endometrial glandlar 16., servikal glandlar ise 28. haftada belirir.
Müller kanalının birleşmesi için over varlığı ve fonksiyonu gerekli değildir, fakat testis olmaması gerekir.
Ürogenital sinüsün üst kısmı mesaneyi oluşturur. Allantois, erişkinde gerileyerek mesane fundusu ile umblikus arasında uzanan solid bir band olarak kalır ve urakus adını alır.
Kadında Wolf kanalının üreteri oluşturan kısmı hariç gerisi artık olarak kalır (örneğin pronefroz kalıntısı erişkinde Morgagni kisti adını alır).
DIŞ GENİTAL ORGANLAR
- İNDİFERANSİYE DÖNEM: Dış genital organlar her iki cinste de başlangıçta küçük bir genital tüberkül şeklindedir. Embriyonik dönemin 4-5. haftalarında hindgut kloakal membrana uzanır, kloaka ise hindgutun geniş bir boşluk şeklindeki son kısmıdır. 6. haftada kloakal membranı çevreleyen mezoderm prolifere olur ve genital tüberkül, kloaka kıvrımı, labioskrotal tümsek ortaya çıkar. Genital tüberkülün öne uzantı yapmasıyla fallus oluşur. 7. haftada kloaka allantois ile barsak arasından gelişen ürorektal septumla ikiye ayrılır; önde ürogenital sinüs, arkada anorektal kanal oluşur. Ürogenital sinüsten mesane, vagina alt kısmı, vestibül ve üretra oluşacaktır. Ürorektal septum endoderm ve ektodermden oluşan kloaka membranını da böler ve öndeki kısım ürogenital membran, arkadaki kısım anal membran adını alır. Dişi yönde farklılaşmada iki önemli özellik vardır: ürogenital kıvrım ve labioskrotal tümsek birleşmez, fallus gelişmez. Dış genital organlar 12. haftaya kadar dişi veya erkek yönünde farklılaşma göstermez.
- DİFERANSİYE DÖNEM: Ürogenital kıvrımlar birleşmez, açık kalarak vulvayı, ürogenital kıvrımlar labia minorayı, genital tüberkül klitorisi, labioskrotal kıvrım da labia majorayı yapar. Bartholin ve Scene bezleri de ürogenital sinüsün dışa doğru gelişmesinden oluşur.