MidyE YasmiN

Akut İdiopatik trombositopenik purpura (İTP primer immun trombositopenik purpura) retikülo endoteliyal sistemde immun-mediated trombosit yıkımı ile karakterize bir hastalıktır. Antikorla kaplı trombositlerin monositik fagositik sistem tarafından dolaşımdan kaldırılması trombosit yaşam süresini kısaltır. Etkilenmiş çocukların çoğunluğu akut İTP’ye sahip olup bunlarda trombosit sayısı 150×109/L’nin altındadır ve trombositopeninin süresi 6 aydan kısadır. Çocukluk çağında en sık karşılaşılan kazanılmış trombosit hastalığıdır. İmmünolojik mekanizmada en sık sorumlu antikorlar glikoprotein IIb ve IIIa’dır. Hastalığın süresine göre akut ve kronik ortaya çıkış yaşına göre çocukluk ve erişkin İTP olarak sınıflandırılabilir. Geleneksel olarak trombosit sayısının 150×109/l altında olmasına trombositopeni denir. Trombositopeninin 6 aydan daha uzun süre devam etmesi kronik İTP olarak tanımlanır. Yaklaşık olarak çocukların %20’sinde kronik İTP gelişir. Tanı ve tedavide hala birçok tartışmalar vardır.

İnsidans
Hastalığın en sık 2-5 yaş arası görülür. Her iki cinsiyette eşit görülmekle beraber beyaz çocuklar siyah çocuklardan daha sık etkiler. Kış ve sonbahar mevsimlerinde daha sık görülür. Kronik İTP’nin sıklığı %20-25 oranında rapor edilmiştir.

Etiyoloji ve Patofizyoloji
Hastalığın kesin sebebi bilinmemektedir. Çok sayıdaki deliller hastalığın immünolojik bir hastalık olduğunu desteklerken çoğunlukla immünolojik bozulmanın nedeni açık değildir ve idiyopatik terimi tercih edilir. İTP’li çocukların %50-60’ında önceden geçirilmiş viral enfeksiyonlar tanımlanmıştır. Viral enfeksiyonlardan 1-4 hafta sonra çocukların bir kısmında trombosit yüzeyine karşı yönelmiş antikorlar gelişir. Trombosit yüzey glikoproteinleri üzerindeki epitoplarla antikorların bağlanması monositik fagositik sistem tarafından opsonize olmuş trombositlerin Fc reseptörü aracılıklı fagositozuna neden olur. Trombosit yaşam süresi kısalır. Ayrıca İTP’de sorumlu olabilecek mekanizmalar; bozulmuş trombosit yapımı komplemana bağımlı mekanizma ile trombolizis antikora bağımlı oluşan hidrojen peroksit'in hücresel hasara neden olması.

Klinik
2-5 yaş arsı çocuklarda zirve yapar. Kız erkek oranı eşit olmakla beraber infantlarda erkek çocuklarda sık görülür. Hastalıktaki klasik klinik tablo daha önce sağlıklı olan çocukta aniden peteşi ve purpura başlar. Çocuğun anne babası dün iyi olan çocuğun vücudunda birden çürükler ve mor lekelerin olduğunu ifade eder. Kanamaya ait bulgular trombositopeninin derecesine ve birlikte aspirin ve antipiretik alınmasıyla trombosit fonksiyonlarının bozulmasına bağlı değişir. Trombosit sayısı 10 x 109/L altında olan hastalarda özellikle diş eti ve mukoz membran kanamaları vardır. Kolay morarma ve peteşi yanında intrakranial kanama ve anemi ye neden olabilecek mukoz membran kanamaları nadirdir. Genellikle öyküde 1-4 hafta önce geçirilen viral enfeksiyon vardır. Peteşi ve purpura haricinde fizik muayene normaldir. Splenomegali nadirdir. Hepatosplenomegali lenfadenopati gibi anormal bulguların varlığında diğer hastalıkların olabileceği akla gelmelidir.
Çocukların %60-90’ında 6-9 ay içinde spontan remisyon görülür. Etkilenmiş çocukların %10-20’si semptomatik kalır ve kronik İTP olarak adlandırılır. %1’den az vakada da intrakraniyal kanama görülür.

Kronik İdiopatik Trombositopenik Purpura
Trombositopeninin 6 aydan daha uzun süre devam etmesi kronik İTP olarak tanımlanır. Yaklaşık olarak çocukların %20’sinde kronik İTP gelişir. Kronik İTP’ de hastalar muhtemel hastalıklar açısından tekrar değerlendirilmelidir. Özellikle SLE gibi otoimmun hastalıklar HIV gibi kronik enfeksiyoz hastalıklar von Willebrand hastalığı X bağımlı trombositopeni ve Wiskot-Aldrich sendromu gibi nonimmun hastalıklar bu hastalarda araştırılmalıdır. Bu hastalarda tedavinin amacı semptomları kontrol etmek ve ciddi kanamaları önlemektir. Kronik İTP’li hastaların % 64-88’inde splenektomiden sonra tam remisyon sağlanır.

Laboratuvar
Tam kan sayımında hemoglobin ve hematokrit değeri normal olmalı (önemli bir kanama olmadıkça) beyaz küre sayısı normal olmalı periferik yaymada anormal hücre morfolojisi olmamalıdır. Kemik iliği incelemesinde granülositük ve eritroid seri hücreleri normal megakaryositler armış veya normal olarak görülür. Kemik iliğinde immatür megakaryositlerin görülmesi trombosit yıkımının lehine değerlendirilir.
Normal trombosit sayısı 150-450 x 109/L arasında değişir. İTP’de trombosit sayısı 150 x 109/L altındadır.4 Genelde hastalarda trombosit sayısı 20 x 109/L altındadır. Trombosit boyutları normal veya artmıştır. Dolaşımdaki antiplatelet antikorlar ölçülebilir fakat İTP’nin tanısında ve tedavisinde yardımcı değildir. Kemik iliği incelemesi genellikle gerekli değildir. Steroid tedavisi başlanacaksa lösemiyi ekarte etmek amacıyla kemik iliği aspirasyonu yapılmalıdır. Adölesanda kronik trombositopenisi olan çocuklarda antinükleer antikorlar bakılmalıdır. Trombositopeni ve açıklanamayan anemisi varsa coombs testi yapılmalıdır.

Tanı
İTP’nin tanısı hikaye fizik muayene tam kan sayımı ve periferik kan yayması ile trombositopeninin diğer nedenleri ekarte edilerek konulur. Hikaye fizik muayene ve kan sayımı İTP ile uyumlu olan İTP’de yaygın olmayan atipik bulguların bulunmadığı veya diğer etiyolojileri düşündürmeyen bulguların varlığında hastalarda ileri tetkiklere gerek yoktur. Human immunodeficiency virus (HIV) için risk faktörü taşıyanlarda HIV antikoru bakılmalı başlangıçta splenomegalisi olan hastalara ultrasonografi veya abdominal tomografi yapılabilir. IVIg tedavisine başlamadan önce kemik iliği aspirasyonu yapılmamalıdır. IVIg tedavisine rağmen 6-12 aydan daha uzun süren persistan trombositopenilerde kemik iliği yapılmalıdır.

Ayırıcı Tanı
Kırmızı veya beyaz küre serisinde anormallik düşünüldüğünde malignensiyi ekarte etmek amacıyla kemik iliği aspirasyonu yapılmalıdır. Evans sendromu (trombositopeni D Coombs pozitifliği ve splenomegali) ilaca bağlı trombositopeni portal hipertansiyon portal ven trombozu kronik karaciğer hastalığı fankoni aplastik anemisi dissemine intravasküler koagülopati hemolitik üremik sendrom ve transfüzyon sonu purpura ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Genç çocuklarda konjenital amegakaryositik trombositopeni veya trombositopeni absent radius sendromu Wiskott-Aldrich sendromu ayırıcı tanıda akla gelmelidir. Büyük çocuklarda kronik seyirli trombositopeni varsa sistemik lupus eritematosuslenfoma ve HİV enfeksiyonu ayırıcı tanıda düşünülmelidir. ITP’lerin az bir kısmında nötropeni gözükebilir.

Tedavi
Yaygın mukozal kanama ile birlikte trombosit sayısı < 20 x 109/L olan hastalara ve minor purpura ile trombosit sayısı <10 x 109L olan hastalara IVIg veya glikokortikoid tedavi seçeneklerinden birisi verilmelidir. Ayrıca hayatı tehdit eden şiddetli kanaması olan bütün hastalar hastaneye yatırılarak tedavi edilmelidir. Yoğun bakım tedavisi yanında yüksek doz parenteral glikokortikoid IVIg ve trombosit transfüzyonu yapılır.
Çocukluk çağı İTP’sinde intravenöz immunoglobulin (İVİG) yüksek doz metil prednisolon standard doz steroid intravenöz anti-D splenektomi gibi farmakolojik ve cerrahi tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. En başarılı olanlar yüksek doz metil prednisolon ve IVIG tedavisidir. Anti D sonraki sıradadır. Çocukluk çağı İTP’sinde başlangıç tedavisi olarak yüksek doz metil prednisolon veya intravenöz immunoglobulin tercih edilir. Başarı farkı olmadığından tercih maliyetler ve yan etkilere göre yapılır. Kortikosteroidler çocukluk çağı İTP’sinde uzun yıllardır başarı ile kullanılmaktadır. Prednisolon 1-4 mg/kg/gün dozunda 2-3 hafta kullanılmaktadır. Steroid tedavisine başlamadan önce kemik iliği aspirasyonu yapılıp löseminin ekarte edilmesi konusunda tartışmalar vardır. Steroid trombosit sayısı 20 x 109/L üzerine çıkana kadar devam edilmelidir. Düşük doz prednisolon tedavisi yanında yüksek doz metilprednizolon (30 mg/kg) İTP tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Yüksek doz steroid ile intravenöz immunoglobulinin eşit derecede etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Uzun süreli standard toz kortikosteroid kullanan çocuklarda yorgunluk sinirlilik baş ağrısı irritabilite kilo alma akne epigastrik ağrı gibi yan etkiler rapor edilmiştir.
İVİG tedaviside trombosit sayısında hızlı artmaya neden olur. İVİG tedavi rejimi 0.4 mg/kg/5 gün (total 2gr/kg) doz veya 0.8-1gr/kg/gün 1-2 günde verilebilir. Son dönemlerde IVIG 1 g/kg tek doz tercih edilen IVIG dozudur. İVİG tedavisinde yüksek cevap oranı ve süresi standard doz kortikosteroide göre daha iyi olduğunu belirten çalışmalar vardır. Kortikosteroid ve anti-D’ye göre fiyatının yüksek olması kullanımında dezavantaj oluşturmaktadır. Ayrıca baş ağrısı ve kusma gibi bulgular İVİG infüzyonundan sonra görülebilen yan etkilerdir.
Anti-D Rh (+) bireylere intravenöz verildiğinde hafif hemolitik anemi yapar. Eritrosit-antikor kompleksi makrofajların Fc reseptörlerine bağlanır ve trombosit yıkımını bozarak trombosit sayısının artmasına neden olur. 50µg/kg dozunda anti-D alan hastaların trombosit sayısı 2 gün içinde 20 x 109/L çıktığı gösterilmiştir. Anti-D tedavisi İVİG ve kortikosteroidlerden daha yavaş etkilidir.
IVIG ve/veya yüksek doz metilprednisolona cevap vermeyen hastalarda ITP ayırıcı tanısı açısından hastanın yeniden değerlendirilmesi tavsiye edilir. Cevapsız hastalar eğer kanama semptomları yoksa ilaçsız izlenir. Bu vakaların düzelme süreleri cevap veren vakalara benzerdir. Kanama semptomları olan hastalarda ve kronikleşen vakalarda Anti CD20 tedavisi ile başarılı sonuçlar alınan vaka raporları vardır.
Çocukluk çağı ITP’si kronikleşse bile seneler içinde düzelebilmektedir. Bu sebeple splenektomi kanama semptomları sıkıştırmadıkça ergenlik çağına kadar ertelenmelidir. Kanama riski ve splenektomi sonrası sepsisle ölüm riski karşılıklı olarak tartılarak karar verilmelidr. Kanama ve yaygın peteşi halinde aralıklı yüksek doz metil prednisolon ve IVIG tedavileri yeterli bir koruyucu şemsiye sağlarlar. Splenektomi ile hastaların 2/3 ünde trombositopeni düzelebilir. Bazı hastalarda cevap daha sonraki dönemlerde kaybolabilir. Dalağın bakteriyemiyi kandan temizleyen en önemli makrofaj havuzu olduğu aklıda tutulmalıdır. Splenektomi iki endikasyonda düşünülür. İlki 4 yaşından büyük çocuklarda 1 yıldan uzun süre devam eden şiddetli İTP varsa ve kanamalar medikal tedavi ile kontrol altına alınamazsa splenektomi için adaydır. Splenektomi öncesi Anti CD20 tedavisi düşünülmeli cevapsız vakalarda splenektomi seçilmelidir. İkinci endikasyon ise akut İTP sırasında İVİG steroid ve tombosit transfüzyonuna rağmen intrakranial kanama varsa splenektomi yapılmalıdır. Elektif splenektomi planlanıyorsa trombosit sayısı 30x 109/L üzeründe ise IVIg ve yüksek doz metilprednisolon en uygun profilaktik tedavi seçeneği trombosit sayısı < 10x 109/L olan hastalarda IVIg glukokortikoid ve anti-D uygun preoperatif profilaktif tedavi seçenegini 20 x 10>oluşturur. Trombosit syısı 9/L olan hastalara trombosit 30x 10>süspansiyonu verilmesi trombosit sayısı 9/L olduğunda 50x 10>parenteral glikokortikoid tedavisi trombosit sayısı 9/L olduğunda IVIg oral kortikosteroid ve anti-D tedavisi uygun olmayan preoperatif profilaktik tedavi seçenekleridir. Splenektomi öncesi pnomokok ve H influenza aşıları yapılmalı splenektomi sonrasında benzatin penisilin veya oral penisilin V profilaksisi verilmelidir. 1996’da American Society of Hematoloji’nin hazırladığı rehberde acil durumlardaki splenektominin uygunluğu konusunda belirgin fikir ayrılığı vardı.
Glukokortikoid IVIg ve splenektomi gibi tedavilere rağmen trombosit sayısı < 30x 109/L ve kanaması olan hastalarda ileri tedavi gereklidir. Bu hastaların Rituximab tedavisinden faydalanacağını bildirilmiştir.